糖尿病视网膜病变（DR）在1型和2型糖尿病人中都会发生，并且是致盲的主要病因之一。随着糖尿病发病率的日益增长，DR的发病人数也在不断扩大。由于DR导致的盲可以预防但不能治疗，所以对于发病机制的研究尤其重要。本文综述了近年的国内外学者的研究成果，探讨DR的发病机制。
1.糖基化终产物（AGEs）
　　周细胞的减少是早期DR组织病理学改变特点之一，在研究AGEs对牛视网膜微血管周细胞（BRPs）凋亡影响的实验中发现AGE-牛血清白蛋白导致的BRPs的凋亡具有浓度依赖性，并且与细胞内丙二醛水平的增加、半胱氨酸蛋白酶-3的活性、细胞内过氧化氢酶的降低、SOD活性以及Bcl-2/Bax比有关。结果表明AGEs通过诱导视网膜周细胞的凋亡从而使周细胞数量减少。高浓度A GEs 作用于Müller 细胞可使细胞的形态发生改变，细胞的生长受到抑制,并呈一定浓度依赖性。由于视网膜Müller 细胞具有维持视网膜正常结构、营养视网膜神经细胞等功能，故高糖产生的A GEs抑制Müller细胞,使其各种生物学功能降低应是DR早期视功能下降的重要原因。此外，AGEs可在视网膜缺乏血液灌注的区域引起神经变性；加速视网膜毛细血管的细胞凋亡；其抑制剂LR-90对单核细胞具有抗炎症作用，而炎症反应也被认为是DR的发病机制之一。近年来，AGE受体（RAGE）和AGE的协同作用越来越受到关注，AGEs/RAGE被证实参与血-视网膜屏障的破坏和视网膜白细胞淤积。而在糖尿病视网膜的神经胶质细胞内AGE受体（RAGE）的表达明显上调，鉴于Müller细胞在早期视网膜血管损伤中的重要调节作用，有理由相信RAGE是DR发展的重要调节器。
2.多元醇途径
　　机体正常环境下，葡萄糖经过三羧酸循环，为细胞代谢提供能量，也可经糖酵解或戊糖旁路代谢，然而在糖尿病人中，多余的葡萄糖通过多元醇/醛糖还原酶（AR）途径代谢，从而导致山梨醇的蓄积，对细胞造成损伤。在AR基因无效突变的db/db鼠（具有DR的表现，包括血-视网膜屏障破坏、周细胞数量减少、视网膜神经元凋亡、神经胶质再生以及血管增生）实验中，视网膜血管几乎没有IgG的渗漏，这提示AR可能与血-视网膜屏障的破坏有关。AR的缺乏还可防止DM时血小板/内皮细胞粘附分子-1表达的减少和血管内皮生长因子（VEGF）表达的增加，后者可能参与血-视网膜屏障的破坏。除此之外，长期糖尿病诱导的视网膜神经元细胞凋亡和血管增生在AR-/- db/db鼠中的表现也并不明显。对AR抑制剂的研究可从另个角度反应多元醇途径对DR的影响。例如树舌提取物（Ganoderma applanatum）具有抗糖尿病及其并发症的作用；用ARI-809治疗糖尿病鼠3个月后，视网膜内山梨醇和果糖的量维持在正常水平，同时防止了神经元细胞的凋亡、神经胶质的再生以及补体的沉积；治疗糖尿病神经病变药物法地司他（fidarestat）在视网膜内和糖尿病诱导的亚硝化应激（nitrosative stress）以及PARP的活化。将链脲佐菌素（STZ）诱导产生糖尿病的鼠作为实验模型，AR的抑制剂可防止视网膜血管壁上补体的早期活化；降低糖尿病鼠补体抑制剂的水平；抑制血管内皮细胞和周细胞的晚期凋亡以及无细胞毛细血管（acellular capillaries）的发展。
3.氧化应激
　　氧化应激在糖尿病早期阶段导致内皮细胞的功能障碍，而在病程的后期可能是造成视网膜血管持续损伤的推动因素之一。其早期途径包括葡萄糖的自身氧化以及线粒体超氧化物的生成。线粒体是主要产生内源性超氧化物的场所，DM时视网膜线粒体功能发生障碍，在观察到视网膜毛细血管细胞凋亡的同时可以发现线粒体出现裂隙，电子传递复合物Ⅲ活性增强,所以在视网膜以及毛细血管细胞内超氧化物的水平升高。超氧化物歧化酶（SOD）的激活可以清除超氧化物，在糖尿病视网膜内其活性降低，表达受到负调控。有学者同时通过体内（糖尿病鼠的视网膜）和体外（高糖环境培育的视网膜内皮细胞）实验研究线粒体超氧化物歧化酶（MnSOD）对DR发展的影响，结果表明（1）视网膜内皮细胞MnSOD的过度表达通过激活半胱氨酸蛋白酶-3使内皮细胞免受高糖诱导的细胞凋亡。（2）MnSOD的过度表达抑制内皮细胞内8-羟基脱氧鸟苷（8-OhdG）的增加。8-OHdG是DNA受到氧化损伤的敏感指示剂，可导致线粒体DNA的突变并已证实在糖尿病视网膜内其水平升高。（3）即使在高糖环境下，MnSOD过度表达的内皮细胞内硝基酪氨酸（nitrotyrosine）的水平并没有升高而蛋白质的硝化被认为与视网膜细胞凋亡有关。NADPH氧化酶作为一种间接途径导致氧化应激，它可增加超氧化物的产量，并且通过诱导黄嘌呤氧化酶从而抑制超氧化物歧化酶的作用。NADPH氧化酶的活化还与低氧条件下VEGF的生成和视网膜新生血管形成有关,而NADPH氧化酶抑制剂如apocynin和gp91ds-tat）被证实可有效阻断低氧诱发的VEGF的生成和新生血管形成。抗氧化剂在DR时对视网膜的保护作用也在深入研究中。Statins（3-羟基-3-甲基戊二醛还原辅酶A）具有抗氧化的功效，它通过阻断高糖诱导的转录信号转换活化器3（signal transducer and activator of transcription 3 ，STAT3)以及NADPH氧化酶来抑制细胞内粘附因子（ICAM-1）和VEGF的表达，保护血-视网膜屏障。
4.蛋白激酶C（PKC）的活化
　　高糖可以使血管细胞内二酰基甘油（DAG）合成增加，后者激活蛋白激酶C（PKC）。DAG-PKC途径通过许多方式影响血管功能，它参与调节内皮细胞的渗透性，细胞外基质的合成，细胞的生长与凋亡，细胞因子的活化以及白细胞的粘附等。PKC的活化还与血流变化，基膜增厚，异常新生血管，Na(+)-K(+)-ATPase, cPLA(2), PI3Kinase 和 MAP kinase等酶活性的改变有关。研究表明在DM早期，PKC的活化与视网膜内皮素－1（ET-1）的表达增强有关，说明PKC参与血管收缩的调节。PKC的抑制剂可阻断VEGF诱导的紧密连接分子occludin的磷酸化作用。occludin是跨膜的紧密连接蛋白，对血-视网膜屏障具有调节作用，它的磷酸化作用可改变内皮细胞的渗透性，而VEGF诱导的occludin的磷酸化具有PCK依赖性，所以PKC的抑制剂通过上述机制降低内皮细胞的渗透性。甲磺酸盐一水合物（Ruboxistaurin，RBX）是PCK-β的选择性抑制剂，其作为口服制剂对于DR的疗效一直在研究中。临床实验表明RBX具有良好的耐受性，可以降低丧失视力的危险性但不能阻止DR的病程进展。
5.色素上皮细胞起源因子（PEDF）
　　PEDF是视网膜色素上皮分泌的蛋白质，DM病人血浆内PEDF水平显著升高，特别是PDR病人。这说明PEDF可能与DR的进展有关。PEDF是血管生成的抑制剂，在DR新生血管形成中具有重要作用。有学者认为PEDF通过调节膜内的蛋白水解和抑制磷酸化作用抑制了VEGF诱导的新生血管形成。由于Müller细胞生成PEDF，所以它通过调节PEDF水平在促进以及抗新生血管的平衡中扮演重要角色。在PDR病人新生纤维血管膜的内皮细胞内，PEDF表达非常少，而在新生血管周围的细胞外基质和纤维组织内显著表达。此外，研究发现PEDF可削弱AGE的毒性，从而在DR早期对视网膜起到保护作用。
6炎症反应
　　DM时视网膜生理及代谢的异常变化都提示了炎症反应参与DR的病程发展。这些变化包括诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）, COX-2, ICAM-1, caspase 1, VEGF和核因子-κB （NF-κB）的上调，一氧化氮、前列腺素E2、白介素-1（IL-1）β等细胞因子的增加，以及渗透性的增加和白细胞淤滞。
6.1白细胞淤滞
　　白细胞在血管壁的粘附是炎症反应的重要组成部分，在糖尿病动物实验中发现视网膜内的白细胞硬度有所增强，淤滞情况显著增加，阻塞血管导致视网膜内出现毛细血管的非灌注区。研究发现VEGF诱导的白细胞淤滞可被PEDF抑制，从而减少视网膜毛细血管闭塞和新生血管的发生。除此以外，局部的尼普洛尔（nipradilol）、布他拉胺（bucillamine）可显著降低视网膜微循环的白细胞淤滞。
6.2核因子-κB（ NF-κB）
　　NF-κB是人体内广泛表达的转录因子，参与调节炎症，免疫反应、细胞增殖及凋亡时基因的转录。它由同型二聚体及异型二聚体构成，后者由p65和p50亚基组成。DNA绑定实验证明在视网膜内皮细胞和周细胞内葡萄糖浓度升高可激活NF-κB。DM导致p50亚基迁移至视网膜内皮细胞、周细胞、神经胶质细胞以及内核层细胞的细胞核内。在研究肾素-血管紧张素系统（RAS）和NF-κB途径在DR中作用时发现，体外实验中葡萄糖诱导的NF-κB p65的核转移可以被血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1-R)阻滞剂（ARB）抑制；体内实验中用NF-κB的抑制剂dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ)治疗后发现DHMEQ可削弱视网膜血管紧张素Ⅱ和AT1-R的表达。由此可见AT1-R/NF-kappaB途径在DR的炎症反应中具有显著的作用。增殖型DR（PDR）时单核细胞趋化蛋白-1（MAP-1）在眼内的浓度增高，而NF-κB的结合位点位于MAP-1基因启动子上，体外实验表明，高糖环境诱导神经胶质细胞内MAP-1启动子活性上调，从而引起NF-κB的活化。
6.3诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）
　　一氧化氮（NO）与血管舒张以及血流调节有关，相反过多的NO会造成各种血管的并发症。在2型糖尿病人血浆内NO的水平升高，提示NO与DR的发病机制有关。在NO合成酶（NOS）的催化作用下，L-精氨酸转变为L-瓜氨酸，产生NO。NOS包括内皮型（eNOS）、神经元型（nNOS）以及诱导型（iNOS）。iNOS被认为参与DR的炎症反应。用链脲佐菌素分别诱导缺乏iNOS的鼠(iNos (-/-))与野生型鼠(WT; C57BL/6J)产生糖尿病，2个月后相对于非糖尿病WT鼠，糖尿病WT鼠体内NO、蛋白质的硝化、iNOS、前列腺素E2、超氧化物以及白细胞淤滞都显著增加。而这些异常在iNos (-/-)鼠体内都受到了抑制。9个月后糖尿病WT鼠非细胞毛细血管数增加，周细胞数减少，这些变化同样在iNos (-/-)鼠体内受到了抑制。糖尿病WT鼠的视网膜明显比非糖尿病的对照组厚，而iNos (-/-)鼠的视网膜厚度并没有异常。这些结果表明iNOS在DR的早期病变阶段扮演重要角色。NOS的抑制剂N(G)-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)可抑制iNOS的生成，用其治疗STZ鼠，结果L-NAME抑制了糖尿病诱导的血管内白细胞淤滞以及血-视网膜屏障（BRB）渗透性的增加。可见iNOS与血管内白细胞淤滞以及BRB渗透性增加有关。
6.4细胞内粘附因子（ICAM-1）
　　　DR时血浆ICAM-1水平升高。白细胞与ICAM-1在内皮细胞表面结合形成复合体，引导白细胞对血管壁的粘附。已证实DM时糖尿病血管内产生白细胞淤滞现象，而此过程正是由ICAM-1介导的。研究表明高糖会刺激ICAM-1的生成，而在HUVECs内siRNAs可抑制ICAM-1基因的表达。另有研究证实，在DR和非DR糖尿病人的结膜内ICAM-1表达均上调。
6.5血管内皮生长因子（VEGF）
　 VEGF在新生血管形成以及增加血管渗透性方面的作用已得到公认。它的表达很大程度上取决于缺氧的程度，但是在DR早期即使无明显缺氧的情况下，仍能观察到VEGF在视网膜内的堆积。有学者用人视网膜色素上皮细胞-19（ARPE-19）和原代猪视网膜色素上皮细胞来研究VEGF对视网膜色素上皮（RPE）屏障的影响。将跨膜电阻transepithelial electrical resistance (TER)作为测量RPE屏障功能的指标，在ARPE-19和猪视网膜色素上皮细胞给予VEGF后，TER明显下降。给予VEGF5小时后TER下降至最低。VEGF受体-2（VEGF-R2）的拮抗剂可阻断这两种细胞的反应。结果表明RPE渗透性的增加与眼内VEGF水平的增加有关，而VEGF通过活化apically-oriented VEGF-R2诱导RPE屏障功能的破坏。
6.6白介素-1β（IL-1β）
　　糖尿病鼠的视网膜内的炎症因子IL-1β水平升高，并与视网膜毛细血管细胞的凋亡有关。在正常小鼠的玻璃体内注射IL-1β会增加毛细血管细胞的凋亡并且导致DR的组织病理学特点，而IL-1β诱导的凋亡似乎通过加重氧化应激、增加NO的生成以及激活NF-κB。IL-1β是capase-1的主要产物，而capase-1的活性在糖尿病人中增强。用capase-1的抑制剂二甲胺四环素和四环素阻断capase-1的活性，或者用IL-1R1受体剔除小鼠阻断IL-1β介导的capase-1信号途径，均可抑制糖尿病引起的视网膜毛细血管变性。
6.7肿瘤坏死因子-α（TNF-α）
　 PDR时玻璃体及血浆内TNF-α水平升高。视网膜局部缺血导致TNF-α的分泌，它对于不同培养环境下的视网膜神经节细胞（RGCs）的影响也截然不同。混合其他视网膜细胞培养的RGCs对TNF-α不敏感，相反，纯培养的成人RGCs却在TNF-α作用下产生变性，而此毒性作用可被TNF-α受体1（TNF-αR1）抗体所阻断。纯RGCs培养基内NF-κB的迁移增加，而混合细胞培养基内NF-κB的抑制剂却导致RGCs的死亡。这表明TNF-α通过活化TNF-αR1导致RGCs的死亡，而其他视网膜细胞可释放某种分子促进NF-κB在RGCs内的迁移，保护RGCs不受TNF-α诱导的细胞凋亡。
7.神经退行性改变
　　据观察早期DM病人或小鼠视网膜在明显的血管病变之前已出现了神经细胞的改变。小鼠诱发糖尿病3个月后，视网膜电流图最高光强度b/a波振幅比下降以及摆动位势延迟，虽然未观察到神经元细胞的凋亡，但是发现小胶质细胞的形态发生了变化，其树突明显变短。可见DR很早期小胶质细胞既发生形态学改变，几乎与早期的电生理变化同时发生。另有学者发现3个月的STZ小鼠视网膜内神经胶质细胞的死亡也与其形态学改变有关，存活下来的神经胶质细胞其树突明显增大，可能是对损失的细胞产生的代偿性改变。关于DR神经元细胞的死亡机制研究众多。研究表明DM时Bax表达上调加速了神经元细胞的死亡并且抑制了轴突的再生。DM引发的神经鞘脂类产物的代谢障碍（葡糖苷酰鞘氨醇与鞘糖脂的升高）通过参与胰岛素抵抗而导致神经元细胞的死亡。生长激素抑制素（SST）在DM早期生成不足与神经退行性变有关，而视网膜色素上皮细胞是眼内SST的主要来源。线粒体和caspase依赖的（mitochondria- and caspase-dependent）细胞死亡途径可能与DR的神经元细胞死亡有关。DM改变视网膜神经元GABA(C)受体亚基的组成，从而影响基因转录的有效性。研究认为视网膜血管的损伤可导致神经细胞的损伤，反之是否成立呢。动物模型经历缺血再灌注损伤2天后，视网膜节细胞层细胞数量明显减少，相反此时视网膜血管没有发生病理学变化，而在损伤7至8天后变性的毛细血管数量大幅度上升。可见毛细血管变性发生在神经变性已经比较严重的时候，这个发现增加了神经损伤导致血管损伤的可能性。此外也有学者用糖尿病的C57Bl/6J鼠研究发现，视网膜血管的变性作为独立因素引起神经元细胞数量减少以及慢性的神经胶质细胞内胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）的上调。
8.基因多态性
　　研究发现多种基因可能是罹患DR的易感基因。T-786C 和 C774T eNOS基因、AGE受体 -374 T/A基因、VEGF C-634G基因、VEGF基因启动子区域I/D基因、ICAM-1 K469E基因、胰岛素样生长因子（IGF）-I基因，以及SUMO4基因内M55V的多态性均与DR的易感性有关。此外，两个PEDF单核苷酸多态性基因rs12150053和rs12948385，其中rs12150053的TC和CC基因型以及rs12948385的GA和AA基因型为DR的危险因素；VEGF -634C上的等位基因与VEGF启动子活性有关，且G/C基因多态性与DR易感性有关；PPARgamma Pro12Ala基因多态性决定的丙氨酸变异体是DR的危险因素。
9．基质金属蛋白（MMP）
　　缺氧可导致视网膜神经胶质细胞内的膜型基质金属蛋白酶-1（membrane-type 1 matrix metalloproteinase，MT1-MMP) 的表达增多，MT1-MMP诱导活化蛋白水解反应，与血管生成反应一起参与DR纤维血管的形成。MMP，尤其是MMP-9通过细胞外信号级联反应导致细胞凋亡，NO活化MMP-9，后者在视网膜内通过细胞外蛋白水解途径诱导神经胶质细胞的凋亡。MMP-2活性的增加危及视网膜周细胞的生存，其机制可能是MMP-2单独作用和/或与整合蛋白一起作用于细胞外基质蛋白。
10．促红细胞生成素（EPO）
　　研究发现PDR病人玻璃体液内EPO水平比非DM病人高出许多，在PDR病人中，缺血可诱导EPO的表达，使之成为重要的、独立于VEGF的血管生成因子。并且PDR的患病率和增殖的严重程度与EPO的剂量有关。对STZ诱导的DM鼠进行腹膜内注射重组人类红细胞生成素后，视网膜病变早期的一些异常表现如电生理学的改变，神经节细胞内肿胀的线粒体，谷氨酸和EPO受体的增多均有了改善。
　　总之，DR的发病机制与多个因素相关，即使是现有的研究结果也不能完整阐明DR的发病机制，许多地方还存在着不完整性。但可以肯定的是疾病的研究在不断深入，比如对于视网膜神经损伤的认识，以及从基因的角度探讨不同个体对于DR的易感性。随着对于发病机制的认识越来越多，DR的治疗方式也会更有效。